#3 Heute zu Gast bei uns ist: Herr

Orlando Guntinas-Lichius …

… ist Facharzt für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde und immer wieder aufs Neue begeistert von der Vielfalt des Fachgebiets. Er ist Direktor der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie am Universitätsklinikum in Jena. In diesem Podcast geht es um den Brückenschlag zwischen aktueller Forschung und dem HNO-Alltag. Dafür beleuchtet er gemeinsam mit seinen Gästen neue Entwicklungen und konkrete Fälle der Behandlung.

Orlando Guntinas-Lichius: Liebe Zuhörerinnen, liebe Zuhörer, herzlich willkommen bei einer neuen Folge consilium – der HNO-Podcast. Heute soll es um die perioperative Immuntherapie gehen und ich freue mich, dass heute bei uns zu Gast ist: Herr Professor Andreas Dietz. Prof. Andreas Dietz ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde am Universitätsklinikum in Leipzig. Er zählt zu den international ausgewiesenen Experten im Bereich der Kopf-Hals-Onkologie und insbesondere auch zu dem Thema, das wir heute besprechen wollen. Er beschäftigt sich neben der klinischen Tätigkeit auch wissenschaftlich sehr mit der interdisziplinären Tumortherapie, vor allem auch der Weiterentwicklung funktionserhaltender onkologischer chirurgischer Konzepte und der Integration – und das wird ja heute ein wichtiges Thema sein – neuer systemischer Therapiekonzepte für die klinische Praxis. Wir kennen ihn als wichtigen Experten auf dem Gebiet von vielen nationalen und internationalen Kongressen und vor allem durch sein Engagement im Leitlinienprogramm Onkologie. Er ist sicherlich ganz wichtig dafür gewesen, dass wir inzwischen zu den großen Tumorentitäten auf S3-Niveau Leitlinien haben. Wir kennen uns schon ganz lange und deswegen werden wir uns auch duzen. Hallo Andreas, ich freue mich, dass du heute da bist.

Die immunologische Kompetenz der HNO-Ärzte

Orlando Guntinas-Lichius: Haben wir HNO-Ärzte inzwischen genug immunologische Kompetenz?

Andreas Dietz: Auf jeden Fall. Wir kommen ja nicht nur aus der Onkologie, sondern allein, wenn man sich überlegt, wie intensiv wir in die Allergologie involviert sind. Ein gewisses Grundwissen über immunologische Zusammenhänge ist auf jeden Fall angelegt in der HNO. Das, insbesondere kombiniert mit dem gesamten Thema der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren, bietet eigentlich eine ganz gute Voraussetzung, um – zumindest, wenn man sich noch nicht so intensiv damit beschäftigt hat – doch relativ schnell ins Thema zu kommen.

Orlando Guntinas-Lichius: Der Grund, warum wir uns heute unterhalten, ist, dass wir jetzt die besondere Situation haben, dass wir uns im Bereich der Kopf-Hals-Tumoren nicht mehr im systemischen, palliativen Setting mit der Immuntherapie beschäftigen, sondern dass wir jetzt den Sprung ins Kurative geschafft haben. Das heißt, es wird auch viel, viel mehr Kolleginnen und Kollegen betreffen. Eine Diskussion, die dabei aufkommt – und darauf zielte natürlich auch meine Frage ab – ist, ob es jetzt, wo es auch im kurativen Setting angekommen ist, eine Behandlung ist, die in spezialisierte Zentren gehört, oder muss jeder HNO-Arzt darüber Bescheid wissen?

Andreas Dietz: Ich würde versuchen, es ein bisschen differenzierter zu beantworten, weil es tatsächlich eine quadromodale Therapie ist. Diese KEYNOTE-689-Studie impliziert das enge Zusammenarbeiten von Chirurgen, Strahlentherapeuten, Onkologen, Pathologen – und die Chirurgie besteht nun mal aus den beiden Fächern MKG und HNO. In der Studie stehen die Mundhöhlenkarzinome sehr im Vordergrund, aber auch die HPV-negativen Oropharynxkarzinome, Larynxkarzinome, nur 8 % Hypopharynx- und 4 % HPV-Positive. Das heißt, eine ganze Menge dieser Tumoren, wenn sie lokal fortgeschritten sind, sind eigentlich nach dem Label zugelassen für eine sogenannte perioperative Therapie. Und das zu organisieren ist schon anspruchsvoll. Wir haben auf der anderen Seite im Moment aber verschiedene Seminarportfolios aufliegen, wo wir vor allen Dingen niedergelassene Kollegen und insgesamt HNO-Ärzte, auch die Junge HNO, intensiv zu schulen versuchen. Ich meine, wir sollten schon darüber Bescheid wissen, was da geht, denn am Schluss fragen die Patienten uns: „Sagen Sie mal, was würden Sie in dieser Situation empfehlen?“ Wer es dann am Schluss macht, ist dann wahrscheinlich doch, verglichen mit der Summe all derer, die darüber Bescheid wissen, ein relativ übersichtlicher Teil von Kliniken, die sich darauf spezialisieren. Aber es gehört sehr zentral als Basiswissen in der Beratung für unsere Patienten in unser Fach.

Die KEYNOTE-689-Studie, Pembrolizumab als Gamechanger – und viele offene Fragen

Orlando Guntinas-Lichius: Also ich denke, du hast jetzt die vielleicht wichtigste Studie, die den Anstoß gegeben hat, dass wir es jetzt auch in der klinischen Routine mehr und mehr finden – eben die KEYNOTE-689-Studie (1), die dann zur entsprechenden Zulassung von Pembrolizumab im perioperativen Setting geführt hat – schon angesprochen. Wir werden vielleicht eine Reihe von Studien durchgehen. Fangen wir direkt mal damit an. Ich hatte den Eindruck, als die Studie herauskam und dann auch die Zulassung, ging es sehr schnell: „Wir haben jetzt einen Gamechanger, und das wird jetzt die ganze Therapie der Kopf-Hals-Tumoren verändern.“ Ich glaube, wir sehen jetzt ein bisschen klarer, weil jetzt mehr und mehr Papers kommen, die sich auch mit Details beschäftigen, und wir sehen, dass viele Fragen nicht beantwortet sind. Du hast jetzt schon ein paar Stichworte gebracht. Es hat ja etwas mit dem Studienkollektiv zu tun. Du hast gesagt, Hypopharynx-Tumoren sind unterrepräsentiert, wir haben relativ wenig HPV-positive Tumoren. Also, auf jeden Fall ist es nicht so – aber da würde ich gerne deine Meinung hören – dass das jetzt das Ding für alle Kopf-Hals-Tumorpatienten ist, diese perioperative Immuntherapie.

Andreas Dietz: Ja, das hast du schön zusammengefasst, dass tatsächlich jetzt in den „Mühen der Ebene“ doch klar wird, dass die Therapie sehr differenziert indiziert werden muss. Zum einen geht es um Entitäten. Wir wissen mittlerweile, dass zum Beispiel die HPV-positiven Oropharynxkarzinome wirklich nur eine ganz kleine Gruppe in der Schlüsselstudie – dieser KEYNOTE 689 – waren, sodass hier die Aussage völlig unklar ist. Wir haben mittlerweile Daten aus rein adjuvanten immunologischen Therapien bei fortgeschrittenen Hochrisiko-Kopf-Hals-Tumoren, die sogenannte ADRISK-Studie der IAG-KHT (2). Da war es zum Beispiel so, dass Pembrolizumab in der reinen adjuvanten Therapie, speziell in der Gruppe der p16-Positiven – als Surrogatparameter für die HPV-Positiven – quasi überhaupt keinen Effekt zeigte, weil die insgesamt extrem gut gelaufen sind. Bei den anderen sehen wir einen numerischen Effekt, aber durchaus mehr als jetzt gerade in dieser Gruppe, und so ist es auch in dieser KEYNOTE 689, dass die p16-Positiven an der Stelle nicht wirklich berührt wurden, sodass hier keine Aussage möglich ist.

Anders ist es bei der Mundhöhle, auch für Larynx. Aber vielleicht ist auch ganz wichtig zu betonen: Dieses perioperative Konzept wird ja gerne gleichgeschaltet mit der ersten Assoziation, die natürlich alle hatten: „Können wir jetzt die Grenzen unserer Tumorresektion verschieben?“ Ist das so eine Art Downstaging-Programm, um große Tumoren klein zu machen und dann insgesamt das Therapieausmaß zu reduzieren? Ja, in gewisser Weise ist es das. In gewisser Weise ist es das aber auch nicht, weil wir gesehen haben, dass diese quadromodale Therapie, die insgesamt ein Jahr dauert, allein deshalb nicht für jeden Patienten geeignet ist, weil die Patienten da mitspielen müssen und auch wirklich dranbleiben und sich führen lassen müssen. Dieser Effekt drückt sich in dieser Studie aus in einem besseren Überleben, was hauptsächlich durch weniger Fernmetastasen zustande kommt. Wir haben es also mit einem sehr systemischen Effekt zu tun. Das ist total spannend, weil alle gedacht hätten, durch die Reduktion des Primärtumors und der damit einhergehenden eingeschränkten Tumorlast haben wir eine Eins-zu-eins-Übersetzung in ein besseres Overall Survival beziehungsweise Event-free Survival. Das Overall Survival ist in der aktuellen Interimsanalyse noch nicht positiv. Wir rechnen aber stark damit. Und in dem sogenannten EPAR-Report für die Zulassung ist in der Gruppe der CPS > 1, die auch jetzt im Label die Zulassung beschreibt, das Überleben, Overall Survival, signifikant positiv.

Es gibt manche Länder in Europa, wie beispielsweise Holland, die wollen wirklich erst die offizielle Auswertung sehen, bevor sie das Label erteilen. Es ist also noch nicht überall in Europa zugelassen. Das macht es halt kompliziert und auch anspruchsvoll, weil es in erster Linie darum geht, ein Gesamtpaket zu offerieren.

Vor oder nach OP: Was macht was?

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, das ist ein ganz wichtiger Punkt. Ich war auch bei einer internationalen Tagung, und du führst ja noch viel mehr solcher Diskussionen. Ich war ganz überrascht, weil es eben auch darum ging: „KEYNOTE ändert jetzt alles“, und da waren spanische Kollegen dabei, die sagen: „Das spielt doch überhaupt keine Rolle. Es bezahlt noch keiner, also machen wir das gar nicht.“ Wir haben wahnsinnige Diskussionen im Moment in Deutschland, aber selbst innerhalb von Europa gibt es eine Menge Länder, wo das noch gar nicht angekommen ist. Und die Holländer als sicherlich sehr kritische Gruppe, was die Einführung auf hohem Evidenzniveau betrifft, sind da sicherlich ein wichtiger Punkt.

Klar, deswegen ist das ja auch jetzt ein spannendes Jahr, denn es gibt ja Initiativen in Deutschland, dass wir auch mehr über diese Patienten gemeinsam dokumentieren wollen, um aus der Erfahrung der einzelnen Zentren zu lernen. Allein schon die Logistik – du hast es angesprochen, weil es ja sehr aufwendig ist, das Ganze zu organisieren. Allein daraus werden wir natürlich eine Menge lernen, wie man es am besten macht. Was in dem Zusammenhang ganz wichtig ist: Es ist ja ganz geschickt gemacht in der Studie, dass wir eben keine reine Neoadjuvanz haben, also nicht nur Pembrolizumab vorher geben, sondern dass wir auch nach der Resektion in der adjuvanten Therapie Pembrolizumab geben. Was macht was? Das ist fast eine philosophische Frage. Ich weiß nicht, wie da jetzt der Sachstand der Diskussion ist. Wie relevant ist tatsächlich das Pembrolizumab nach der Operation?

Andreas Dietz: Im Moment haben wir ja tatsächlich eine Studienlage, die quasi die Kombination von vorher und nachher untersucht und darstellt. Isoliert zu betrachten, was es danach ohne neoadjuvante Therapie macht, ist schwierig, weil man es dann argumentativ ganz schwer in diesem Gesamtpaket unterbekommt. Viele sind schon der festen Überzeugung, dass die neoadjuvante Therapie bei einem komplett therapienaiven, also noch nie von Ärzten angefassten Patienten mit einer Primärdiagnose, einfach durch die Antigen-Liberation des Tumors – man hat zirkulierende Tumorzellen, man hat eine T-Zell-Exposition gegenüber dem Tumorantigen – auf jeden Fall sehr, sehr günstig für das Immunsystem ist, sich mehr oder weniger mit diesen Antigenen auseinanderzusetzen. Und was die PD-L1- oder PD-1-Inhibition – der Marker ist PD-L1 – was die letztlich macht, ist ja nichts anderes, als den Tumor zu demaskieren, damit die T-Zellen ihn erkennen und über einen relativ komplexen, aber doch einfachen Mechanismus dann relativ schnell zuschlagen können.

Jetzt haben wir, wenn das wie beispielsweise in der ADRISK-Studie parallel zu der adjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie gegeben wird, das Problem: Wenn die Halslymphknoten komplett bestrahlt werden, also mehr oder weniger die Immunantwort im Kopf-Hals-Bereich komplett ausgeschaltet wird, gehen diese ersten Effekte wirklich drastisch runter. Das haben wir schon ab 9 Gray, das geht also ganz, ganz schnell. Wenn man also den T-Zellen die Chance nimmt, sich initial damit auseinanderzusetzen, weil man sie einfach erst mal betäubt oder durch eine Bestrahlung runterfährt, dann ist auch wahrscheinlich im Anschluss nicht mehr viel zu erwarten, auch wenn man es ein Jahr lang gibt. Wir haben ähnliche Effekte auch bei primären Radiochemotherapien gesehen. Die KEYNOTE 412 hat gezeigt, dass parallel tatsächlich relativ wenig zu holen ist, obgleich wir einen geringen Effekt sehen, insbesondere in der Gruppe CPS > 10 für Pembrolizumab. Aber das ist alles kritisch und lange nicht so effektiv wie in der Neoadjuvanz. Zum jetzigen Zeitpunkt kann das keiner so richtig sagen, und man muss da sehr vorsichtig sein, wenn man zum Beispiel die ADRISK-Daten als bare Münze nimmt nach dem Motto: „Jetzt ist der Beweis erbracht, postoperativ bringt das gar nichts parallel zur adjuvanten Bestrahlung, also kann man es weglassen.“ Das ist so wahrscheinlich nur teilweise zulässig. Ich wäre da sehr zurückhaltend.

NIVOPOSTOP-Studie: zusätzlich Nivolumab, ADRISK-Studie: Pembrolizumab nach OP und Bestrahlung

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, es gibt ja eben auch noch eine zweite wichtige Studie, die NIVOPOSTOP (3), wo in der Adjuvanz in diesem Fall Nivolumab gegeben wird und wo wir andere Effekte sehen, so wie ich die Studie zumindest verstehe. Du hast ja eben betont: Bei der KEYNOTE haben wir ja vor allem den Effekt der Fernmetastasenreduktion, aber lokoregionär keinen starken Effekt, und das ist dort genau umgekehrt. Ich habe es noch nicht so richtig verstanden, aber wie ordnest du die europäische Studie ein?

Andreas Dietz: Also die NIVOPOSTOP, von der GORTEC unter der Studienleitung von Jean Bourhis und dem gesamten französischen Club sozusagen: Die haben das wirklich ganz großartig durchgezogen, aber die kann man schwer mit der KEYNOTE 689 beispielsweise vergleichen. Die kann man eher mit der ADRISK vergleichen. Was sie gemacht haben, sie haben nicht, so wie es jetzt auch die Zulassung ist, perioperativ im Tumorboard entschieden: „Okay, bevor wir irgendwas mit dem Patienten machen, legen wir fest, dass er diese Therapie bekommt.“ Das war nicht der Fall. Sie haben auch „locally advanced“-Patienten gehabt, aber gewartet, bis sie operiert waren. Wenn in der OP Risikofaktoren herauskamen, wie zum Beispiel ein extrakapsulärer Spread von Halslymphknotenmetastasen oder eine R1-Resektion, also wirklich die High-, High-, Very-Super-High-Risks, dann bringen wir die in die Studie, dass sie auf jeden Fall eine Radiochemo kriegen und dann das Nivolumab dazu.

Was aber interessant ist – und das ist etwas, worüber wir lange diskutieren und wo keiner so richtig eine Antwort hat, aber ich bin schon davon überzeugt: Wir haben auch einen neoadjuvanten Zyklus in der NIVOPOSTOP. Das ist nämlich so: Die Patienten werden operiert. In dem Moment, wo sie einigermaßen geradeaus sehen können, so nach zehn Tagen, kann man auf Station bereits mit dem Nivolumab beginnen. Da wird ein Zyklus gegeben, das ist gut verträglich. In der Regel passiert da wenig, und man erwischt das Immunsystem, das allenfalls ein ganz bisschen affektiert ist durch die Operation. Auf der anderen Seite würde ich sogar behaupten, dass es einigermaßen „angetitscht“ ist, dass es also durch die Wundheilung und alles, was durch die OP angeschoben wurde, schon relativ alarmiert und aktiv ist. Und genau in dieser Phase gibt man den ersten Zyklus ohne alles. Wenn es dann so weit ist, beginnt die adjuvante Radiochemo und dann gibt es den zweiten Zyklus. Das heißt, genau das, was wir möglicherweise in der KEYNOTE 689 an positiven Effekten durch die Neoadjuvanz, also präoperativ, sehen, wird hier stationär postoperativ – ohne die Verzögerung der Operation durch eine neoadjuvante Therapie – direkt gegeben. Das ist auf jeden Fall charmant. Wir haben keine Zulassung zur NIVOPOSTOP. Das einzige Land in Europa, das die Zulassung allein durch den positiven Effektnachweis in einer Publikation als Zulassung akzeptiert, ist die Schweiz, und die machen auch schon NIVOPOSTOP. Das wird auch von den Kassen übernommen. Aber das ist wirklich das einzige Land, wo das funktioniert. Bei den anderen ist eine gewisse Zurückhaltung da. Aber sagen wir mal rein akademisch, von dem, was wir in der Studie sehen, haben wir also auch einen kleinen neoadjuvanten Teil, der aber postoperativ gegeben wird, und möglicherweise macht der genau den Unterschied, obgleich in der ADRISK-Studie fast 50 % p16-positiv waren, in der NIVOPOSTOP waren es auch nur 4 %, also ein ganz kleiner Prozentsatz, und möglicherweise ist dadurch alles ziemlich maskiert oder überdeckt worden. Aber wir haben in der ADRISK-Studie eben nicht diesen kleinen neoadjuvanten Zyklus, den die NIVOPOSTOP hat, und möglicherweise macht das genau den Unterschied.

Das Immunsystem im Flugzeug-Vergleich: Der Motor muss laufen, damit das Flugzeug starten kann

Orlando Guntinas-Lichius: Okay, also es macht – das hast du jetzt mehrfach betont – einen großen Unterschied, ob ich vorher gebe, also auf jeden Fall vor Beginn der Radiotherapie. Also entweder vor der Operation oder auf jeden Fall vor der Radiotherapie, um das noch mal zu wiederholen, weil möglicherweise diese immunologischen Effekte oder die Anstachelung des Immunsystems dann irgendwie nicht mehr funktioniert, da der Tumor durch die Radiotherapie schon so beeinflusst ist, dass es dann nicht mehr greift. Das ist ja eine Tendenz, die wir in vielen Studien gesehen haben, wo Radiotherapie kombiniert wird.

Andreas Dietz: Ich glaube, ein ganz gutes Bild wäre: Man überlegt sich ein Flugzeug, das irgendwie mal starten muss. Es ist auf dem Boden, es muss starten, abheben, und wenn es dann fliegt, dann kann man da unterwegs so einiges veranstalten – unter Umständen also auch den Motor kurz mal ausstellen. Wenn es fliegt, dann fliegt es, und dann kann man den Motor wieder anmachen. Wenn es aber am Boden ist und man stellt die Maschine aus, dann wird es nie starten. So ein ganz bisschen sehen wir das auch für das Immunsystem im Kontext mit einer adjuvanten Bestrahlung oder überhaupt Bestrahlung. Das kommt alles nicht so zusammen. Möglicherweise kommt es aber zusammen, wenn die Strahlentherapie sich beispielsweise deutlich reduziert und rein auf den Tumor konzentriert und die anderen Lymphknoten in Ruhe lässt. Das ist aber alles Zukunftsmusik, weil es jegliche Standards verlassen würde.

Bislang gilt: neoadjuvant reduziert, dennoch besser in alten Grenzen operieren

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, was vielleicht noch ganz wichtig ist, ist der Aspekt, den du ganz am Anfang schon gebracht hast: die Rolle des Chirurgen. Die Studien sind eben nicht dafür designed gewesen, tatsächlich irgendeine Art von Downstaging zu machen, im Gegenteil. So wird es, glaube ich, inzwischen auch von dir und den Fachgesellschaften vertreten, dass ganz klar sein muss: Wenn man sich jetzt für so ein Konzept entscheidet wie das KEYNOTE-Konzept, dann müssen es Patienten sein, die wir ansonsten operiert hätten, also die resektabel sind. Wir können – so jedenfalls der heutige Stand, denke ich – nicht einen nicht-resektablen Patienten durch diese Art von „Vorbehandlung“, würde ich das dann nennen, resektabel machen. Aber tatsächlich – das ist ja auch ein wichtiger Punkt, und vielleicht hast du mehr Daten dazu, ich weiß nicht, wie die Chirurgen in der Studie damit umgegangen sind – diese Tumoren dann tatsächlich in alten Grenzen zu operieren. Denn wenn da weniger Masse zu sehen ist, wird man dazu tendieren, auch weniger zu resezieren. Haben wir da schon Informationen darüber? Wie stehen wir überhaupt dazu, wie man damit umgeht. Wie macht man es überhaupt optimal?

Andreas Dietz: Das ist genau die Herausforderung gerade im Moment. Und deshalb gibt es von der IAG-KHT die sogenannte NINA-Studie. Die ist interdisziplinär; mit allen Disziplinen. Wer da wirklich viel gemacht hat, ist Dr. Zech aus Hamburg-Eppendorf zusammen mit Herrn Blaurock aus der HNO in Greifswald. Aber MKG, Onkologie und Strahlentherapie sind da fest im Boot. Es gibt ein Aufsichtsgremium, wo ich selber mitmache. Da geht es wirklich darum, diese Erfahrung zusammenzutragen.

Es ist genau so, wie du es sagst. Wenn neoadjuvante Therapie stattfand und die Tumorgrenzen sich verändern, dann ist es ja nicht so, dass man fotografisch, dreidimensional das Bild der Bildgebung so im Kopf hat, dass man genau in alten Grenzen reseziert. Sondern man orientiert sich ein bisschen an den tastbaren Tumorgrenzen, bleibt da erfahrungsgemäß mit der gebotenen Sicherheit im Abstand, kann möglicherweise zweidimensional tätowieren und sieht dann auch, wie sich die Tattoos verändern. Aber zur Tiefe hin ist man komplett blind, und da verlässt man sich natürlich am Schluss auf Schnellschnitte. Und natürlich, wenn ein gutes Ansprechen da ist, wird das Resektionsausmaß automatisch kleiner – es sei denn, zum Beispiel beim Unterkiefer, da geht es schon, da kann man sich an der Ursprungsinfiltration orientieren und dann den Teil des Unterkiefers, den man wegnimmt, auch definieren. Aber genau das ist wichtig, weil der Tumor – das wissen wir, da gibt es eine schöne Publikation von Herrn Wang (4), eine chinesische Publikation, die haben sehr, sehr viel Erfahrung mit neoadjuvanter Immuntherapie – und die beschreiben beispielsweise 30 % der Tumoren, die eben nicht zentripetal reduziert werden. Das heißt, man tastet einen kleineren Tumor, hat aber in dem ehemaligen Tumorbett massenweise Remnant Islands und Resttumoranteile. Aber immerhin 70 % in dieser ersten Studie haben sich zentripetal reduziert. Das heißt, da ist der Tumor wirklich nur da, wo man ihn tastet, das ist eigentlich ganz schick.

Man bemüht sich im Moment sehr, intraoperativ die Visualisierung zu verbessern. Da gibt es zum Beispiel ganz tolle Erfahrungen aus Regensburg. Die sind sehr, sehr eng in der Entwicklung mit diesem sogenannten iKnife – oder REIMS heißt das – wo man einfach durch die Emission bei einer monopolaren Tumorresektion oder Randresektion dann in dem „Rauch“, wenn man so will, die Zusammensetzung messen kann. Die ist dann relativ hochprädiktiv tumorspezifisch, sodass man mit einer kleinen Verzögerung von unter einer Sekunde dann die Info kriegt: Ist das Tumor oder nicht? Möglicherweise wird das helfen, genau solche Resttumorareale, die man nicht sieht, über so ein Feedback aufzuspüren. Das ist aber alles noch hochakademisch und da läuft viel im Moment, und wir tasten uns da so langsam, aber sicher heran.

Kehlkopferhalt: Neoadjuvanz als Prädiktor, ELOS und DeLOS

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, lass uns mal vielleicht auf die besondere Rolle des Larynx zu sprechen kommen. Ich bin mal gespannt: Also sagen wir mal, wir haben Patienten, wo wir eine Laryngtomie indizieren und wollen jetzt eben das KEYNOTE-Konzept machen. Wie sich die Operateure tatsächlich nach der Neoadjuvanz verhalten, wobei ja dann nach Protokoll die Laryngtomie weiterhin erfolgen muss – da müssen wir mal gucken, wie das tatsächlich ist. Ich bin sehr gespannt, wie das ist, ich bringe das deshalb. Darüber wissen wir natürlich noch nichts, Ich wollte mit dir über eine von dir laufende Studie sprechen und da noch mal den Zuhörerinnen und Zuhörern besser klarmachen, was der Unterschied der Rolle der Immuntherapie bei dem sogenannten Larynxerhalt ist. Das ist eigentlich ein anderes Thema. Also, ich wollte natürlich über die ELOS-Studie sprechen.

Andreas Dietz: Ja, das ist total nett. Wir denken auch, dass diese Studie wichtig ist, auch wieder eine Studie der IAG-KHT. Ich bin da vielleicht so ein bisschen der Motor, aber die wurde interdisziplinär besprochen und auf den Weg gebracht. Dieses KEYNOTE-689-Konzept ist kein Organerhaltskonzept. Also, wenn man einen fortgeschrittenen Kehlkopftumor hat, beispielsweise ein großer T3 oder ein T4a, wo eine Laryngektomie indiziert wird, wo man die auch mit gutem Gewissen vertreten muss und darf – dann herzugehen und zu sagen: „Ja, mach doch mal eine neoadjuvante Immuntherapie, vielleicht wird er kleiner, dass wir dann eine Teilresektion machen können“, das macht keinen Sinn und es wird auch strengstens vermieden. Das ist nicht die Idee. Oder im Tumorboard bei einem grenzwertig resektablen Tumor, dass dann alle sagen: „Ja, dann machen wir doch mal neoadjuvant und gucken wir mal, vielleicht wird er kleiner und dann resektabel.“ Die müssen eigentlich in alten Grenzen reseziert werden, so wie am Anfang gesehen, das ist bei der 689 wichtig.

Jetzt haben wir aber in der S3-Leitlinie für Larynxkarzinome das ganze Thema mit der Induktion, also auch Neoadjuvanz, aber doch als Prädiktor und Selektor für möglicherweise gute Responder herausgearbeitet. Da gibt es eine Studienlage, die reicht eigentlich weit zurück in die 80er. Also ich denke an Greg Wolf aus Ann Arbor, der das Thema salonfähig gemacht hat mit dem Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group Trial (5), die also mit Cisplatin und 5-FU gearbeitet hat, also wirklich ganz primitiv in den Anfängen der Chemotherapie. Und die haben tatsächlich herausgefunden: Wenn die gut ansprechen, dann sind es Kandidaten, wo man möglicherweise mit einer nachgeschalteten Strahlentherapie den Kehlkopf erhalten kann. Sie haben gezeigt, dass es geht. Das hat natürlich ganz viele Diskussionen erzeugt. Heute aber wissen wir, dass der beste Prädiktor für einen Larynxorganerhalt tatsächlich so eine Induktion ist. Das ELOS-, aber auch das DeLOS-Konzept – publiziert in Annals of Oncology 2018 (6) – zeigt: Man kann mit einer hohen Prädiktivität wirklich diese Patienten herausziehen. Das sind mindestens 30 bis 40 % der Patienten, also mit 30 % fährt man wahrscheinlich sehr, sehr klug, und kann dann eben durch nur einen Zyklus einer Induktionschemotherapie sehen, ob das ein guter Responder ist oder nicht, und ihn dann entsprechend konservativ behandeln.

Wenn das nicht der Fall ist – und wir haben uns geeinigt, dass man das sehr schön rein endoskopisch an der Oberflächentumorreduktion um mehr als 30 % sieht – dann ist die Chance, den Kehlkopf auf diese Weise zu erhalten, extrem hoch. Das Problem ist nur: Man muss es nach einem Zyklus dem Patienten zeigen: „Schauen Sie, bei Ihnen passiert gar nichts, und wir empfehlen jetzt die Kehlkopfentfernung.“ Viele Patienten sind auch dadurch nicht zu überzeugen und wollen den Kehlkopf einfach nicht verlieren. Aber eine ganze Reihe ist dann auch vernünftig und sagt: „Ja, okay, das sehe ich ein, wenn es nicht funktioniert.“ Aber das ist für uns auf jeden Fall ein besserer Ansatz als beispielsweise die von Arlene Forastiere auf Basis der RTOG-9111-Studie in den USA immer noch ausgesprochene Empfehlung: Wenn einer seinen Kehlkopf behalten will, dann müssen wir eine Radiochemo machen und geben die volle Dosis rein, anschließend sehen wir mal, was ist, und wenn es irgendwie nicht funktioniert hat, kann man immer noch laryngektomieren. Davon halten wir gar nichts.

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, aber was vielleicht in dem Zusammenhang wichtig ist, ist noch mal die Unterscheidung: Das wichtige Kriterium ist ja hier tatsächlich, dass eben durch einen einmaligen Zyklus eine deutliche Reduktion des Tumors endoskopisch zu sehen ist. Die pathologische Reaktion – also jetzt sowohl in dem Setting Organerhalt als auch bei dem, was wir eben besprochen haben, im KEYNOTE-Konzept: Wie wichtig ist das? Ich weiß gar nicht, wir sehen, glaube ich, selten eine komplette pathologische Remission, dass gar keine Tumorzellen mehr da sind. Spielt das eine Rolle, oder ist das nur eine Täuschung? Ist das prognostisch relevant? Spielt es eine Rolle, wie viel Prozent Ansprechen pathologisch da ist?

Andreas Dietz: Jetzt generell für so ein Konzept?

Orlando Guntinas-Lichius: Mit einem neoadjuvanten Immunkonzept.

Andreas Dietz: Also, es korreliert. Wir haben viele monozentrische chinesische Studien, schon seit ca. zehn Jahren, die hier einen ganz klaren Response-Korrelationseffekt für das sehen, was nachher passiert. Wir haben aber relativ wenig Informationen über Larynxorganerhalt. Das ist definitiv Neuland. Was aber in der ELOS-Studie im Gegensatz zur KEYNOTE 689 gemacht wird: Da wird die Checkpoint-Inhibitor-Gabe mit Chemo kombiniert. Wir denken, dass das den Effekt von Respondern weiter erhöht gegenüber einer alleinigen, reinen Induktionschemotherapie. Es wird auch ein bisschen selektiert, weil wir nur Patienten zulassen mit einem CPS von 1 oder größer. Das heißt, alle, die einen CPS < 1 oder 0 haben, kommen gar nicht in die Studie. Das sind etwa bis zu 10 % der Patienten. Ich kann dazu im Moment wenig sagen, weil die Studie läuft. Aber das Thema ist wirklich ziemlich spannend. Wir denken oder hoffen, dass wir den Anteil von erhaltenen Kehlköpfen – auch funktionell langfristig erhaltenen Kehlköpfen – dadurch steigern können. Aber das muss man sehen.

Orlando Guntinas-Lichius: Was hier ja wichtig ist, vielleicht auch zur Unterscheidung: Ich finde ja spannend bei dieser Konzeption, dass man eine bestimmte Therapie dafür benutzt, um eine weitere Entscheidung zu treffen. Also spricht man darauf an oder nicht?

Jetzt generell – das Thema haben wir natürlich auch in der systemischen Anwendung im palliativen oder im weit fortgeschrittenen, metastasierten Stadium: Wenn wir eine Immuntherapie machen, tun wir uns ansonsten – oder korrigiere mich – immer noch sehr schwer. Bis auf die Tatsache natürlich, dass wir gucken, wie der CPS und die anderen Scores sind, haben wir wenig in der Hand, um wirklich gut zu selektieren, welche Patienten profitieren. Oder wir fangen mit der Therapie an, um schnell zu sehen, ob dieser Patient von so einer Therapie profitiert oder nicht. Tut sich da etwas auf dem Biomarker-Markt? Also in Richtung klinischer Anwendung, tut sich da etwas?

Das Tumor-Unkrautbeet und Biomarker, die bislang nur gute Ideen sind

Andreas Dietz: Nicht wirklich, als dass das jetzt ernsthaft diskutierbar wäre. Es gibt natürlich eine ganze Reihe von guten Ideen, und ich denke auch, dass der CPS-Wert – das werden wir mal sehen – möglicherweise hier auch sehr prädiktiv ist. Andere wiederum sagen, der CPS ist jetzt auch nicht die Lösung für alles, weil wir an manchen Stellen doch wieder sehr gute Effekte sehen, die komplett CPS-unabhängig sind. Es ist also ganz schwierig. Es ist leider so, dieser Tumor ist ein bisschen wie ein großes Unkrautbeet. Sagen wir mal, das ist der Gegenentwurf zum sogenannten Hodgkin-Lymphom, das hochmonoklonal ist, das super auf Checkpoint-Inhibitoren anspricht, also zu weit über 90 %. Da sieht man extreme Effekte. Das ist bei unseren Tumoren immer so eine Mischgeschichte, wo sich dann das eine oder andere durchsetzt. Aber es ist total schwierig, hier Marker oder durch Liquid Biopsy in irgendeiner Weise Prädiktoren herauszuarbeiten, die uns bei der Therapieentscheidung helfen.

Orlando Guntinas-Lichius: Ich habe es so verstanden – vielleicht kannst du das noch mal kommentieren – dass wir beim CPS ja mehrere Probleme haben, auch bei den anderen Scores: Wie wir zählen. Einmal ist es relativ subjektiv, weil der Pathologe nicht objektiv vorgeht und er sich nur eine bestimmte Stelle anguckt. Wir haben eben, so mein Verständnis, eine hohe Heterogenität im einzelnen Tumor, und wenn er mehr in die linke Ecke guckt als in die rechte Ecke, dann wird sich der CPS auch schon ändern, selbst wenn wir ein objektives Maß hätten und das über den ganzen Tumor anwenden könnten. Ich glaube, das ist mit ein Grund für die Variabilität der Ergebnisse.

Andreas Dietz: Ja, auf jeden Fall, auf jeden Fall. Aber die Pathologen, ich sag mal so, wenn sich das wirklich stark färbt und die von Werten über 50, 60 % sprechen, dann ist das schon relativ aussagekräftig für den gesamten Tumor. Wenn sie nur wenig sehen, ist es auch aussagekräftig. Aber Wortklauberei, sie quasi festzunageln auf 10 oder 12 oder daraus irgendetwas zu machen. Da hast du völlig recht, das ist unspezifisch.

Von „cold“ zu „hot“: mit Re-Challenge und den neuen Wegen den Krebs von „tödlich“ zu „chronisch“ wandeln

Orlando Guntinas-Lichius: Und du hattest am Anfang ja einen wichtigen Effekt genannt: Warum die Immuntherapie überhaupt funktioniert, ist ja tatsächlich, dass es zu einer immunologischen Reaktion gegen den Tumor kommt, die wir ausnutzen müssen. Wie weit sind wir mit dem Thema in Richtung Klinik, einen „kalten“ Tumor, wo das nicht der Fall ist, „heiß“ zu machen? Wie macht man „cold“ zu „hot“?

Andreas Dietz: Ja.

Orlando Guntinas-Lichius: Gibt es da schon etwas auf dem Sprung zur Klinik?

Andreas Dietz: Ein großes Thema war dieser sogenannte abskopale Effekt, dass man zum Beispiel eine tumorferne Lymphknotenmetastase isoliert bestrahlt, über die Bestrahlung dann eine Antigenaussendung in den Körper stattfindet, sodass das Immunsystem erheblich mehr „Futter“ bekommt. Die Idee war, dass natürlich dieses aktivierte T-Zell-Heer durch das Futter aus einem „angetitschten“ Lymphknoten außerhalb des Primärtumorbereiches dann wirklich loszieht und systemisch, also im ganzen Körper, Effekte zeigt, also auch beim Primärtumor. Das hat sich bisher bei Kopf-Hals-Tumoren nicht bewahrheitet. Wir kennen diesen Effekt nicht.

Was wir aber sehen – und das ist spannend, Stichwort „Re-Challenge“: Man hat es manchmal, dass ein Patient auf eine Chemo zum Beispiel relativ gut anspricht, nachdem er bei dem Checkpoint-Inhibitor versagt hat. Und wenn man dann nach der Chemo noch mal einen Checkpoint-Inhibitor gibt – man ist mittlerweile in der Zweitlinie und denkt über die Drittlinie nach, also noch mal Re-Challenge, eine Neuauflage mit einer weiteren Checkpoint-Inhibitor-Therapie – dann kann das supereffektiv sein. Wir sehen zum Beispiel durch eine Chemotherapie, sagen wir mal TPEx- oder EXTREME-Protokoll, eine deutliche Verbesserung der Immunsituation und ein besseres Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren im gleichen Patienten. Das sind alles eigentlich ganz spannende Geschichten.

Es ist auch völlig unklar nach der perioperativen Checkpoint-Inhibitor-Gabe, die das ja auch verändert: Was machen wir jetzt, wenn der Tumor wiederkommt? Dann können wir ja nicht den Standard geben, der im Moment auch wieder ein Checkpoint-Inhibitor ist. Also kommen wieder andere Therapieoptionen wie das EXTREME-Protokoll mit einer reinen Chemo und Cetuximab oder TPEx – jetzt ohne 5-FU, sondern mit dem Taxan. Das wiederum ist spannend, weil wir die Patienten jetzt doch wieder mit so einer Re-Challenge-Idee zu einem höheren Prozentsatz eigentlich ganz gut bei Laune halten können und wir immer mehr in den Bereich gehen, dass viele Patienten zwar den Tumor noch haben, aber wir den irgendwie ganz gut attackieren und er zu so einer Art chronischer Erkrankung wird. Das hat sich im Kopf-Hals-Bereich ja drastisch verändert. Das weißt du ja auch, wie es war: Manchmal waren dann halt die Messen gelesen, und dann lief der Tumor seinen Gang durch und hat sich grauenvoll ausgebreitet. Wir kriegen den, sagen wir mal, mit jetzt diesen neuen Methoden ganz gut in Schach gehalten, zu einem hohen Prozentsatz.

Neue Endpunkte anstelle von „Überleben“?

Orlando Guntinas-Lichius: Ja, vielleicht sind da andere Fachgebiete schon weiter. Weil du ja betont hast, dass wir es hoffentlich schaffen, mehr Patienten zu einem chronischen Tumorleiden zu überführen, die Frage, die andere Fachgebiete sich auch stellen: Haben wir dann noch die richtigen Endpunkte? Wir denken immer in „Überleben“. Wie ist da die Diskussion? Was sollten wir da vielleicht besser messen? Machen wir genug?

Andreas Dietz: Wir nennen ja Erst- und Zweitlinie „Palliativtherapien“. Der Begriff Palliation ist natürlich ganz schwierig, finde ich. Wir sehen zum Beispiel in der KEYNOTE 048, jetzt der Standard für die First-Line, also sprich Pembro-Mono oder Pembro in Kombination mit 5-FU und Cisplatin. Cetuximab im EXTREME-Protokoll wurde quasi durch Pembrolizumab ersetzt. Da sehen wir echt Heilungen. Da sind Patienten, die kriegen es zwei Jahre, und in einem nicht kleinen Prozentsatz – also es sind knapp 20 % – bleiben sie am Leben und denen geht es gut. Da trifft der Begriff „Palliation“ eigentlich nicht mehr zu. Wir haben immer mehr das Thema Survivorship: Wie geht es Patienten ab einer gewissen Zeit? Wie gehen die mit der Spättoxizität um? Wie gehen sie mit der Spätfunktionalität um? Das sind alles Endpunkte, die natürlich zunehmend in den Fokus geraten, weil das alleinige Überleben – da bin ich komplett bei dir – schon lange nicht mehr quasi der heilsbringende Super-Indikator ist. Gerade bei der KEYNOTE 689 oder neueren Studien kommt immer mehr dieses Event-Free Survival nach vorne. Das hat auch etwas damit zu tun, dass die Patienten gottseidank nicht mehr so schnell sterben. Viele sterben leider, der Prozentsatz ist immer noch viel zu hoch, aber viele bleiben auch ganz stabil am Leben, sodass man auf die Events guckt. Also wie lange ist er eventfrei? Wie lange bleibt er stabil? Und ein Event ist ja oft ein Anlass, dass man dann einfach das Regime wechselt, und dann geht es wieder von vorne los.

Tumor-Vakzinierung ist kein reines Wunschdenken mehr, die Besonderheit HPV-positiver Karzinome

Orlando Guntinas-Lichius: Wir haben ja wahrscheinlich – und da wird sich auch eine Menge tun – in Zukunft noch mehr Patienten, die von einer Immuntherapie in verschiedenen Settings profitieren. Und wahrscheinlich, so haben wir es am Anfang ja schon ein bisschen diskutiert, werden bei den HPV-positiven Tumoren wahrscheinlich andere Konzepte vielleicht sogar fruchtbarer sein, und man muss nicht unbedingt eine Immuntherapie machen, weil sie aufgrund anderer Konzepte sowieso viel besser überleben. Aber wir haben natürlich auch noch, sagen wir mal, den HPV-negativen Hypopharynxkarzinom-Patienten. Da weiß ich nicht, ob der in absehbarer Zeit auch von der Immuntherapie besser profitieren wird. Was werden wir denen anbieten, gibt es da etwas? Wo geht da der Trend hin an neueren Therapien, vielleicht auch in einem kombinatorischen Setting?

Andreas Dietz: Also, bei HPV geht es gerade in eine ganz andere Richtung, nämlich dass man zunehmend aktiv vakzinieren kann. Neuere Studienansätze versuchen, genau diese Spezifität, dass wir es zu tun haben mit HPV-positiven Tumoren, die eine ganz spezifische Antigenität haben, mit Aktivimpfungen in Schach zu halten. Das ist aber alles Neuland. Hierzu haben wir ein großes Symposium im November mit der European Head and Neck Society, das ist sogar in Leipzig, wo wir uns mit diesen Vakzinierungsansätzen auseinandersetzen. Aber andersherum haben wir in der ADRISK-Studie gelernt – und das ist vielleicht auch hier diskutierbar: Wir haben im Gegensatz zur NIVOPOSTOP und der KEYNOTE 689 ja fast 50 % p16-positive Oropharynxkarzinome da drin, und allein die Gruppe der Oropharynxkarzinome ging auf 70 % p16-positive Tumoren hoch. Und das sind alles weit fortgeschrittene, die mit Operation und Radiochemo, also entsprechend der S3-Leitlinie trimodal, behandelt wurden. Die haben ein ganz exzellentes Outcome. Also, sie sind fast bei 3-Jahres-Überleben von 90 %. Das ist sensationell. Das heißt, wir haben überhaupt keinen additiven Effekt von Pembro gesehen, weil sie per se schon so supergut laufen. Auf der anderen Seite: Wenn sie rezidivieren, also wenn das nicht funktioniert, dann wird es oft ziemlich hässlich, weil die Rezidive bei p16-positiven Oropharynxkarzinomen haarig sind. Aber das ist ein ganz kleiner Prozentsatz. Das heißt, dieser Tumor, der läuft so extrem gut, dass eine weitere Eskalation der Therapie im Moment gar nicht das Thema ist.

Orlando Guntinas-Lichius: Ja. Ich komme ein bisschen zurück zu meiner Eingangsfrage. Also, ich finde es sehr spannend, weil so viel Dynamik in dem Feld ist und es wird diversifizierter, denke ich. Als ich anfing, mich damit zu beschäftigen oder beschäftigen musste als Assistenzarzt, da war es relativ einfach mit den Konzepten bei den Kopf-Hals-Tumoren. Und wir sehen – was ja gut für die Patienten ist – immer mehr verschiedene Konzepte. Wir müssen eben auch viel mehr immunologische Kompetenz haben, um zu entscheiden, welcher Patient wovon profitiert. Ich denke mal, das ist nur zum Vorteil der Patienten. Deswegen stehe ich ja auch dafür, und du sicherlich auch, dass wir gucken, dass auch die Systemtherapie ein wichtiger Baustein der HNO-Kompetenz ist. Ja, da ist noch eine Menge, glaube ich, auch zu erwarten in dem Sinne, dass unsere Überlebenszeiten bei den Patienten besser werden oder dass wir uns gar nicht mehr so sehr mit dem Thema Überleben, sondern mit anderen Endpunkten beschäftigen. Das ist ja auch schon ein großer Vorteil.

Take-Home-Messages: Daten im Register zusammenbringen und klinische Studien nach vorn!

Andreas Dietz: Also, was ja ganz wertvoll ist, ist dein Engagement im Deutschen Studienzentrum. Und du wirst mir wahrscheinlich recht geben, dass wir noch sehr viel Luft nach oben haben, was die Teilnahme an klinischen Studien angeht oder überhaupt, klinische Studien nach vorne zu bringen. Was das für einen Impact hat für unser Tun, weil wir so viele offene Fragen haben, dass wir es uns – ich meine, das ist in dem Gespräch auch ganz schön herausgekommen, für meinen Geschmack – gar nicht leisten können, gerade mit den neuen Therapien, die teuer sind, Patienten einfach mal so „wegzubehandeln“, anstatt uns wirklich zu überlegen: Was machen wir mit den Daten, mit den Erkenntnissen? Wie können wir die irgendwie – und wenn es auch nur ein Register ist – zusammenbringen?

Orlando Guntinas-Lichius: Das ist sicherlich ein ganz wichtiger Aspekt. Das war immer schon mein Traum. Wenn man so in die Kinderheilkunde guckt, wo ja eigentlich jedes Kind in eine Studie eingeschleust wird, dass wir auch dahin kommen. Natürlich gehören unsere Patienten auch alle in Studien. Ich denke mal, das war ein gutes Schlusswort. Und ich danke dir, lieber Andreas, und ich denke, liebe Zuhörerinnen, liebe Zuhörer, es ist klar geworden, dass wir es wirklich mit dem deutschen Experten auf dem Gebiet zu tun haben. Und er hat ja auch gerade noch einen Kongress erwähnt, wo man sich dann aktuell mit dem Thema Vakzinierung und vielen anderen Veranstaltungen, die er organisiert, beschäftigen kann (7).

Ich danke dir sehr, lieber Andreas, dass du die Fragen so toll beantwortet hast und die wichtigsten Aspekte, denke ich, herausgearbeitet hast, mit denen sich jetzt ja auch viele jüngere Assistenzärztinnen und Assistenzärzte im Moment in den Krankenhäusern im Alltag beschäftigen müssen. Vielen Dank dafür! Und Ihnen, liebe Zuhörerinnen, liebe Zuhörer: Wie immer freuen wir uns über Kritik und Lob, und wir freuen uns auch über Anfragen zu Themen, die wir behandeln sollen. Und ich glaube, auch auf dem Gebiet der Onkologie haben wir heute wieder gesehen: HNO-Heilkunde ist einfach ein superspannendes Fachgebiet, worüber man sich stundenlang unterhalten könnte, und wir das auch weiter tun wollen. Deswegen würde ich mich freuen, wenn Sie uns auch in Zukunft hier im Podcast Ihr Ohr schenken, und damit verbleibe ich, Ihr Orlando Guntinas-Lichius.

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Hilfreiche Informationen

Leitlinie:

Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y et al. & KEYNOTE-689 Investigators (2025) Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab in locally advanced head and neck cancer. New England Journal of Medicine 393(1) 37–50.

Wiegand S, Wichmann G, Vogt J et al. & Dietz A (2023) Postoperative adjuvant radiochemotherapy with cisplatin versus adjuvant radiochemotherapy with cisplatin and pembrolizumab in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma – the study protocol of the Adrisk trial. Frontiers in Oncology 13, 1128176.

Bourhis J, Aupérin A, Borel C et al. (2026) Nivolumab added to cisplatin and radiotherapy versus cisplatin and radiotherapy alone after surgery for people with squamous cell carcinoma of the head and neck at a high risk of relapse (GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 407(10526) 363–374.

Wang D, Zeng F, Zhang S et al.(2025) Pathological regression patterns following neoadjuvant chemo-immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: a pilot study. Frontiers in Immunology 16, 1627442.

The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group, Wolf GT, Hong WK et al. (1991) Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. New England Journal of Medicine 324: 1685–1690.

Dietz A, Wichmann G, Kuhnt T et al. (2018) Induction chemotherapy (IC) followed by radiotherapy (RT) versus cetuximab plus IC and RT in advanced laryngeal/hypopharyngeal cancer resectable only by total laryngectomy – final results of the larynx organ preservation trial DeLOS-II. Annals of Oncology 29(10) 2105–2114.

Leipzig Immune ONcology (LION) Conference 2026, 24.-25. November 2026, Leipzig. Veranstalter: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI) und Universitätsklinikum Leipzig. https://www.lion-conference.com/

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